Барьер сняли, бупренорфин получает один из пяти: крупный счёт после отмены особого разрешения
- Ретроспективное наблюдательное исследование по обезличенным электронным медицинским записям сети TriNetX, которую авторы описывают как глобальную сеть с преимущественно американскими данными. Сопоставлены две календарные группы взрослых от 18 лет: опиоидная зависимость, внесённая в запись в 2021–2022 годах, когда федеральное разрешение ещё требовалось, против 2023–2024 годов, когда его уже отменили. Диагноз опиоидной зависимости имели 1 041 754 взрослых (516 508 в период действия разрешения и 525 246 после отмены), у 295 675 из них диагноз был внесён впервые (146 904 и 148 771). Условием включения были не менее двух амбулаторных посещений; онкологические больные и получавшие помощь в учреждениях сестринского ухода или паллиативной помощи исключены. Группы сравнения нет и прерванного временного ряда тоже нет: один календарный отрезок поставлен против другого.
- Результат, вынесенный в заглавие статьи. Среди взрослых с впервые внесённым диагнозом бупренорфин был назначен 27 665 (18,8 %) при действовавшем разрешении и 29 223 (19,6 %) после его отмены, скорректированное отношение шансов 1,14 (95 % ДИ от 1,12 до 1,16). Вероятность впервые внесённого диагноза в поздний период была на 2 % ниже, скорректированное отношение шансов 0,98 (95 % ДИ от 0,97 до 0,98). Средний срок от нового диагноза до первого назначения бупренорфина составил 56,3 дня (стандартное отклонение 176,3) против 46,0 дня (стандартное отклонение 115,9), p < 0,001; стандартное отклонение превышает среднее в три раза в раннем периоде и в два с половиной раза в позднем, то есть эти средние стоят на сильно скошенном распределении.
- В абсолютном выражении сдвиг равен 0,8 процентного пункта, а грубое отношение шансов, которое дают 18,8 % и 19,6 %, составляет 1,0536. Опубликованная поправленная оценка 1,14 несёт примерно в два с половиной раза больший избыток шансов над единицей, чем грубая. Обе величины при этом описывают не одних и тех же людей: регрессия построена на 87,1 % пригодной выборки, поэтому разрыв отражает и поправку на исходные характеристики, и сужение выборки. Эти характеристики действительно различались между группами по каждому показателю таблицы 1, но при выборке 295 675 значимость почти автоматична, а абсолютные различия ничтожны: женщины составили 45,4 % ранней группы и 45,1 % поздней. Пациента при этом никто не осматривал: исходом служит запись о назначении, а «начало терапии» определено как не менее двух назначений формы бупренорфина, одобренной при опиоидной зависимости. Отпуск препарата, его приём и удержание в терапии лежат вне этих данных.
- Чего в работе нет. Удержания в терапии, передозировок и смертности нет, и авторы указывают, что для оценки влияния на передозировки, смертность и иной вред нужны дальнейшие исследования с более длительным наблюдением. Модель по бупренорфину построена на 131 330 людях периода действия разрешения и 126 122 периода отмены, вместе 87,1 % от 295 675 впервые выявленных, и причину выбытия остальных не указывают ни текст статьи, ни дополнительные материалы, при том что дополнительные таблицы открыты; потеря была больше в поздней группе (15,2 % против 10,6 %). Одно место внутренне несогласованно: в разделе результатов знаменатели приписаны не тем группам – 18,8 % как 27 665/148 771 и 19,6 % как 29 223/146 904, – и такие доли не сходятся. Со знаменателями таблицы 1 доли сходятся, и я следовал таблице 1.
В январе 2023 года в США сняли административный барьер, который американская наркология два десятилетия называла причиной того, что её препарат не доходит до людей. С 2000 года и до конца 2022 года врач был обязан пройти особую подготовку и получить федеральное разрешение – так называемый X-waiver, – прежде чем назначать бупренорфин при опиоидной зависимости вне лицензированной программы опиоидной терапии. Сводный бюджетный закон 2023 года это требование упразднил. Группа из Университета штата Пенсильвания задала теперь арифметический вопрос, который не задавала кампания за отмену: скольким людям препарат стал доходить.
Что тот же закон сделал заодно
Разрешение упразднил раздел 1262 этого закона. Раздел 1263, озаглавленный в самом законе как требование к назначающим контролируемые вещества пройти подготовку, вступил в силу 27 июня 2023 года и обязывает каждого практикующего специалиста, подающего заявление на регистрацию в Управлении по борьбе с наркотиками или продлевающего её, за исключением ветеринаров, подтвердить не менее восьми часов подготовки по расстройствам вследствие употребления психоактивных веществ; короткое название «MATE Act» принадлежит отдельному законопроекту, а не этому разделу. Прежние восемь часов касались врачей, тогда как для медсестёр расширенной практики и фельдшеров требование составляло 24 часа, и это врачебное требование к тем, кто хотел назначать бупренорфин, сменилось восьмичасовым требованием ко всем, кто выписывает контролируемые вещества, пришедшимся на середину позднего периода исследования. Статья это не обсуждает, а замысел работы не позволяет отделить это обстоятельство от всего прочего, что сместилось между 2022 и 2023 годами: послаблений в дистанционном приёме, возвращения к обычному режиму работы клиник, свёртывания пандемийного покрытия по программе Medicaid.
Заголовочное число, прочитанное в двух масштабах
Заголовочный результат реален, и отмахиваться от него не следует. Больше людей с впервые внесённым диагнозом начали получать бупренорфин, начали получать его раньше, и авторы описывают эту перемену как благоприятную. Они же, к их чести, называют прирост скромным и перечисляют барьеры, которые считают сохранившимися: неуверенность врача, недостаток подготовки, ограничения страхового покрытия, транспортная недоступность. Теперь второй масштаб. Девятнадцать целых шесть десятых процента против восемнадцати целых восьми десятых – это восемь десятых процентного пункта. Четверо впервые выявленных взрослых из пяти не получили бупренорфина до отмены и четверо из пяти не получили его после. Скорректированное отношение шансов 1,14 несёт примерно в два с половиной раза больший избыток шансов над единицей, чем грубое отношение 1,0536, которое дают две исходные доли сами по себе. Обе оценки посчитаны не на одних и тех же людях: регрессия отбросила 12,9 % пригодной выборки, причём поздней группы она отбросила больше, чем ранней, поэтому разрыв между 1,0536 и 1,14 отражает и поправку на исходные характеристики, и сужение выборки, и относить его целиком на счёт поправки нельзя. Соседний довод авторы произносят сами в обсуждении: ряд выявленных ими факторов имеет отношения шансов вблизи единицы, и они пишут, что такие связи, будучи статистически значимыми, могут иметь ограниченную клиническую значимость и, вероятно, отражают малые величины эффекта со скромным практическим значением.
Вторая половина головного вывода самих авторов – снижение числа новых диагнозов на 2 %, и читают они его как исчерпание, а не как спад: большую часть недиагностированных, по их рассуждению, выявили во время пандемии и сразу после неё, когда усилия по скринингу были наибольшими, а поздний период застал возвращение клиник к обычному режиму работы с ослабленным скринингом. Большее общее число взрослых с внесённым диагнозом после отмены с этим согласуется.
Чем запись о назначении не является
Знаменателем здесь служат люди, уже находящиеся внутри системы помощи: не менее двух амбулаторных посещений и кодированный диагноз. Все, кто до помощи не дошёл, невидимы по построению. Числитель – два назначения. Это не отпуск препарата в аптеке, не принятая доза и тем более не человек, остающийся в терапии на девяностый или сто восьмидесятый день. Авторы отмечают и то, что код F11.2 охватывает физическую зависимость от опиоидов, ожидаемую при длительной опиоидной терапии боли без опиоидной зависимости, и то, что бупренорфин всё чаще назначают при боли; оба обстоятельства толкают счёт в сторону не тех людей. И распределена запись о назначении неравномерно: по поправленным оценкам самих авторов, шансы начала терапии бупренорфином против белых пациентов составили 0,68 у чернокожих пациентов, 0,76 в категории «прочие» и 0,92 у латиноамериканцев, тогда как шансы получить сам диагноз у них были выше, и авторы читают это как сохраняющиеся системные и социально-экономические препятствия, а не как различие клинической потребности.
Финансирование, интересы и регистрация
Финансирование и конфликт интересов заявлены раздельно, и читать стоит оба. Работу поддержала межкампусная программа медицинских исследований Университета штата Пенсильвания, а доступ к сети TriNetX обеспечен грантом Национального центра развития трансляционных наук (UL1 TR002014). В разделе конфликта интересов старший автор сообщает, что входил в совет директоров и был вице-президентом Американского общества наркологической медицины – профессионального объединения, которое добивалось той самой отмены, что оценивается в статье. Заявление сделано, и читатель может взвесить его сам. Исследование признано освобождённым от рассмотрения этическим комитетом; регистрация протокола не названа, а раздела о вкладе авторов в опубликованной статье нет, поэтому распределение работ на доступных страницах не указано.
Что это меняет в кабинете
Практический вывод короток. Коллеге с регистрацией на препараты третьего списка федеральное разрешение для назначения бупренорфина больше не требуется, хотя аттестация по разделу 1263 и требования штатов остаются, и работа показывает, что после исчезновения бумажного условия назначений стало немного больше и делались они немного раньше. Она же показывает, насколько малой частью задачи была эта бумага. Если четверо из пяти получивших диагноз в американской клинике по-прежнему уходят без бупренорфина, оставшееся препятствие находится внутри приёма и внутри службы: кто чувствует себя способным начать терапию, кто будет вести пациента дальше, кто платит. Этой части не отменяет никакой закон, и именно с ней клиницист может работать уже на этой неделе.
Разрешение исчезло, а доля впервые выявленных взрослых, получивших бупренорфин, сдвинулась с 18,8 % до 19,6 %, тогда как удержание в терапии, передозировки и смертность не измерялись вовсе.
Это сопоставление двух календарных периодов до и после, без группы сравнения, поэтому всё прочее, что изменилось между 2022 и 2023 годами, входит в оценку, включая всеобщее восьмичасовое требование к подготовке, вступившее в силу в июне 2023 года. Исходом служит запись о назначении в сети TriNetX, а не отпущенный или принятый препарат, и назначения вне участвующих систем здравоохранения в данные не попадают; «начало терапии» требовало всего двух назначений, а удержание в терапии исходом не было никогда. Код F11.2 может захватывать физическую зависимость от опиоидов у пациентов, получающих лечение хронической боли и не имеющих опиоидной зависимости. Скорректированное отношение шансов 1,14 несёт примерно в два с половиной раза больший избыток шансов над единицей, чем грубое отношение 1,0536, и посчитаны они не на одних и тех же людях: регрессия построена на 87,1 % пригодной выборки, причём поздней группы отброшено больше, чем ранней, а причина исключений не указана, поэтому разрыв отражает и поправку, и сужение выборки. Социально-экономические переменные в базе отсутствуют. Статья сообщает, что представители расовых меньшинств чаще получали диагноз и реже получали бупренорфин, а лежащие в основе оценки приведены в дополнительной таблице S2: против белых пациентов поправленные шансы начала терапии бупренорфином составили 0,68 (от 0,66 до 0,70) у чернокожих пациентов, 0,76 (от 0,74 до 0,78) в категории «прочие» и 0,92 (от 0,89 до 0,95) у латиноамериканцев, тогда как поправленные шансы получить диагноз составили 1,02 (от 1,01 до 1,03), 1,33 (от 1,31 до 1,35) и 1,20 (от 1,18 до 1,22) соответственно.