Возвращение латрепирдина: 3,36 балла ADAS-cog поверх мемантина – и больше ничего не сдвинулось

Латрепирдин – та самая молекула, на которой область научилась, как обещающий результат при болезни Альцгеймера может испариться. Российский антигистаминный препарат, переназначенный по новому показанию, положительный результат в исследовании на 183 пациентах, опубликованном в Lancet в 2008 году, а затем, как сообщает введение к разбираемой статье, многонациональное исследование на 598 пациентах, начатое компаниями Medivation и Pfizer и прекращённое на середине из-за отсутствия эффекта. Комментарий, на который авторы ссылаются по поводу этого эпизода, называется «Разочарование в димебоне». Через восемнадцать лет после первого положительного результата российская группа провела испытание заново, в новой кристаллической форме, и сообщает о положительном исходе II фазы. Здесь весь хребет выпуска собран в одном предмете: молекула с громкой историей ожиданий за спиной, настоящее исследование – и расхождение между тем, что показывают таблицы, и тем, что говорит резюме.

Спасательная гипотеза и то, чего это исследование не проверяет

Авторы неудачу не скрывают. Они её называют, а затем предлагают объяснение: ни в одном из прежних исследований полиморфизм латрепирдина не учитывался, поэтому биодоступность фактически принятого вещества могла различаться от испытания к испытанию. DMB-I – новая полиморфная модификация, у которой, по их предшествующей работе, выше доступность в крови и мозге и которая обращала вспять нарушения памяти у крыс на скополаминовой модели. При таком рассуждении прежние неудачи ничего не сообщают о новой кристаллической форме.

Гипотеза связная, и это исследование её не проверяет. В нём нет группы, получающей прежнее вещество, нет прямого сравнения двух полиморфных модификаций и нет сопоставления фармакокинетики у этих пациентов. Кроме того, гипотезе пришлось бы объяснить то, чего она не касается: результат 2008 года был положительным на веществе столь же неохарактеризованном, так что неучтённый полиморфизм должен был бы объяснять и ранний успех, и позднюю неудачу. Ничто в этой работе такого вопроса не решает. Перед нами свежее 26-недельное исследование II фазы, и читать его следует по его собственным числам, а не как приговор истории вопроса.

Стоит отметить и то, чего эта работа не может утверждать именно о болезни Альцгеймера. Авторы здесь откровенны: биомаркёры спинномозговой жидкости не определялись, позитронно-эмиссионная томография на амилоид и тау не проводилась, диагноз предположительный и основан на когнитивной оценке и магнитно-резонансной томографии. По пересмотренным критериям 2024 года, на которые они сами ссылаются, это вероятная болезнь Альцгеймера.

Критерии невключения были широкими, и авторы сами называют цену: в обсуждении сердечно-сосудистые заболевания, включая инсульт в анамнезе, эндокринные нарушения, в том числе сахарный диабет, и депрессия средней и тяжёлой степени перечислены среди ограничений работы. Однако раздел результатов описывает у включённых пациентов ровно эти состояния. У 78 процентов отмечена сосудистая патология с преобладанием артериальной гипертензии и атеросклероза, у 44 процентов – метаболические нарушения с преобладанием дислипидемии, ожирения и сахарного диабета 2 типа, у 41 процента – болезни сердца с преобладанием ишемии миокарда и хронической сердечной недостаточности. Это четвёртое место, где статья противоречит сама себе, а остальные три – резюме против первичного анализа, резюме против таблицы 5 и точечные оценки, расходящиеся между текстом и таблицами, – разобраны ниже. Оба описания не могут быть верны для одной и той же выборки. Следствие из этого расхождения скромнее, чем кажется: включённая выборка не свободна от сопутствующей патологии, как подразумевает перечень исключений, а какое из двух описаний точное, по опубликованному тексту установить нельзя.

Что показывают таблицы

Исходные показатели были сопоставимы: сумма ADAS-cog 33,98, 35,60 и 35,65 в трёх группах (p = 0,6320), MMSE-2 около 18,8 в каждой. Это преимущественно пациенты с умеренными нарушениями, и запас для улучшения был велик.

К 26-й неделе таблица первичного анализа даёт среднее изменение ADAS-cog -2,52 при 30 мг/сут, -3,48 при 60 мг/сут и -0,11 при плацебо. Отсюда следуют две вещи. Во-первых, расхождение возникло за счёт сдвига в группах препарата, а не за счёт ухудшения на плацебо: группа плацебо завершила исследование там же, где начала (p = 0,5740 для её собственного изменения). Во-вторых, заранее заданный порог преодолело только сравнение для 60 мг. Группа 30 мг достигла p = 0,0376 при альфа = 0,0125, и её доверительный интервал пересекает ноль.

Это различение существенно, потому что сама статья удерживает его неровно. Резюме сохраняет его в одном месте, где сказано, что эффективность DMB-I в дозе 60 мг/сут показана по первичному критерию эффективности, и теряет в следующей фразе, где сообщается о значимом улучшении по шкалам ADAS-cog, CGI и IADL в группах, получавших обе дозы, по сравнению с плацебо. Раздел выводов не удерживает различения вовсе: там сказано, что лечение в дозах 30 мг/сут и 60 мг/сут улучшило исходы по сравнению с плацебо, без каких-либо оговорок. Более широкое утверждение опирается на вторичные сравнения на 26-й неделе без поправки на множественность, где группа 30 мг достигает p = 0,0410 против плацебо, а не на первичный анализ, который для этой дозы нулевую гипотезу прямо не отверг. По заранее заданной проверке одна из двух доз не прошла.

Вторичные показатели – более отрезвляющая половина работы. MMSE-2 изменился на 0,02, 0,63 и -0,41 балла в трёх группах и не разошёлся нигде. QOL-AD изложен одной фразой: ни внутригрупповой, ни межгрупповой анализ значимых различий не выявил – ни по абсолютным значениям, ни по изменениям. Таблица по этой шкале не опубликована, поэтому проверять нечего, и самое сильное, что здесь допустимо сказать, – значимых различий не сообщено. Инструментальная повседневная активность – показатель, ближе всего стоящий к тому, что замечает семья, – показала преимущество 60 мг над плацебо на 12-й неделе (p = 0,0472) и утратила его к 26-й (p = 0,1190 между группами). Направление сдвига стоит назвать точно: к 26-й неделе обе группы препарата удержались на прежнем уровне, +0,05 и +0,03 балла по шкале от 0 до 8, тогда как группа плацебо снизилась на 0,25 балла, то есть препарат демонстрирует здесь отсутствие ухудшения, а не прирост. Тем не менее резюме перечисляет этот показатель среди шкал, значимо улучшившихся при обеих дозах по сравнению с плацебо. Таблица 5 этого не подтверждает, и я держался таблицы.

Индексы общего клинического впечатления выглядят единственным местом, где что-то устояло, но собственного стандарта этого разбора они не выдерживают. Приводимые из них значения – p = 0,0016 и p = 0,0006 для индекса эффективности CGI и p = 0,0045 и p = 0,0005 для общего улучшения CGI – это попарные сравнения абсолютных оценок на 26-й неделе без поправки на множественность, то есть ровно тот класс сравнений, который выше отвергнут для группы 30 мг по ADAS-cog. Для изменения от исходного уровня, а именно его измеряет первичный критерий, межгрупповое значение по индексу эффективности CGI составляет p = 0,1520, а внутригрупповое изменение значимо только при 60 мг (p = 0,0425). Общее улучшение CGI по изменению между группами расходится (p = 0,0476), но попарно с плацебо – только при 60 мг (p = 0,0468) и не при 30 мг (p = 0,1616). Врачебная оценка тяжести состояния как таковой, CGI-S, не сдвинулась ни в одной группе.

Переносимость выглядит спокойно и описана достаточно подробно: 145 нежелательных явлений у 61 из 133 пациентов выборки безопасности (45,86 процента), из них 135 лёгких, тяжёлых и угрожающих жизни явлений и смертей не зарегистрировано. Общая частота составила 48,8 процента при 30 мг, 41,5 процента при 60 мг и 45,9 процента при плацебо. Семнадцать явлений у девяти пациентов (6,77 процента) – головокружение, сонливость, вялость и астения, которые авторы относят к ожидаемым согласно действующей инструкции к димебону.

Два числа в статье расходятся между собой, и их стоит назвать, а не тихо опустить. В тексте результатов точечная оценка разности между 30 мг и плацебо приведена как -2,52 при доверительном интервале от -5,46 до 0,65, тогда как таблица 1 даёт эту разность как -2,41 при том же интервале; -2,52 – это собственное изменение группы 30 мг от исходного уровня, а -2,52 минус -0,11 даёт -2,41, так что таблица внутренне согласована, а в предложение подставлено не то число. Отдельно: таблица 1 приводит изменение в группе 30 мг как -2,52 у 46 пациентов, а таблица 2 – ту же величину как -2,75 у 44. Значения для 60 мг и плацебо в обеих таблицах совпадают, поэтому основной результат от этого не меняется, и я всюду опирался на таблицу первичного анализа.

Что это меняет в кабинете

Назначений это не меняет, да исследование на такое и не претендует: это II фаза, и авторы сообщают, что вопрос призвано решить исследование III фазы на 450 пациентах длительностью 52 недели на 12 российских базах. Полезная работа состоит в другом – в том, что вы скажете, когда вопрос прозвучит в кабинете, а он прозвучит. У димебона в российских семьях долгая память, он недорог, а положительный результат в журнале издательской группы Nature вам процитируют.

Честное изложение коротко. Поверх мемантина, при 60 мг/сут, за полгода оценка по когнитивному тесту разошлась с плацебо примерно на три с половиной балла по шкале, диапазон которой от 0 до 82. За те же полгода скрининговая когнитивная оценка пациента не изменилась; по опроснику качества жизни, который пациент заполняет о собственной жизни, значимых различий не сообщено, а числа не опубликованы; способность справляться с телефоном, лекарствами и деньгами разошлась с плацебо на третьем месяце за счёт того, что удержалась на прежнем уровне, тогда как плацебо снизилось, и перестала расходиться к шестому. Препарат, улучшающий сумму баллов шкалы, тогда как повседневная активность лишь удерживается на прежнем уровне, а по качеству жизни изменений не сообщено, ещё не показал, что улучшает чью-то жизнь, и это упрёк не только латрепирдину: это давняя трудность всего класса симптоматических средств, с которыми авторы себя сравнивают.

В этом же зазоре лежит и ваша работа – вторая из двух ошибок, о которых этот выпуск. Пока спор идёт о молекулах, то, что в этом исследовании не сдвинулось, как раз и не является задачей лекарственной. Инструментальные навыки угасают от неупотребления и оттого, что близкие преждевременно забирают дела себе; качество жизни при деменции отзывается на занятость, на общение, на состояние самого ухаживающего. Ничего из этого здесь вмешательством не было, и ничего из этого не появится от ожидания III фазы. Читайте работу как то, чем она является, – как умеренный положительный сигнал, требующий подтверждения, – а стоящие рядом неподвижные показатели и тот, чьи числа так и не опубликованы, считайте заданием, а не невезением.