Круче по текущей экспозиции, чем по суммарной: вальпроат и синдром поликистозных яичников в датском регистре

• Общенациональное регистровое когортное исследование Дании, выполненное отделением психиатрии университетской больницы Ольборга с соавторами из Орхуса и Хьёрринга по данным Датского центрального психиатрического исследовательского регистра, Национального регистра пациентов и Национального регистра рецептов. Включены все женщины Дании с впервые поставленным диагнозом биполярного расстройства (МКБ-10 F30.x – F31.x) или эпилепсии (МКБ-10 G40.x) с 1 января 2000 года по 31 июля 2022 года; исключены женщины, у которых любой из этих диагнозов, приём вальпроата или синдром поликистозных яичников были до 1 января 2000 года. N = 20 967, из них 8110 с биполярным расстройством, 13 006 с эпилепсией и 149 с обоими диагнозами. Суммарное наблюдение составило 211 224 человеко-года, из них 55 275 в биполярной подгруппе и 155 950 в подгруппе эпилепсии. Медиана возраста при постановке биполярного диагноза 26,5 года, медиана возраста при диагнозе синдрома поликистозных яичников в этой подгруппе 28,7 года. Исходом служил впервые закодированный диагноз синдрома поликистозных яичников (МКБ-10 E28.2) в национальном регистре пациентов. Расчёты выполнены в STATA 18 при пороге значимости 0,05.
• Анализ, объявленный в разделе методов первичным, – текущая накопленная экспозиция вальпроата в объединённой когорте биполярного расстройства и эпилепсии. Текущая накопленная экспозиция считается по скользящему окну в 90 дней, открывающемуся при каждом выкупе рецепта: установленные суточные дозы внутри окна суммируются, а счёт обнуляется, если новый выкуп не состоялся в течение 90 дней. В объединённой когорте отношения рисков относительно отсутствия текущей экспозиции составили 4,43 (95 % ДИ от 3,42 до 5,73), 6,86 (95 % ДИ от 4,19 до 11,23) и 7,08 (95 % ДИ от 3,85 до 13,03) по возрастающим дозовым слоям, все p < 0,001.
• Биполярные величины представляют стратифицированный, то есть вторичный, анализ и приведены только в таблице 2, которая содержит одну лишь модель текущей накопленной экспозиции: 4,66 (95 % ДИ от 2,99 до 7,25) для доз до 90 установленных суточных доз, 5,89 (95 % ДИ от 2,74 до 12,65) для слоя от 90 до 365 и 8,76 (95 % ДИ от 3,11 до 24,69) свыше 365, все p < 0,001. В биполярной подгруппе код синдрома получила 91 женщина, и 51 из них получала вальпроат. Число событий по дозовым слоям в публикации не приведено; вывод о том, что верхний слой стоит на малом числе событий, сделан нами из ширины его интервала.
• При другом способе счёта связь слабее, но не исчезает, и относится она к другой популяции: суммарная накопленная экспозиция, то есть все установленные суточные дозы с момента включения в когорту, опубликована только для объединённой когорты биполярного расстройства и эпилепсии. Она дала 1,35 (95 % ДИ от 1,03 до 1,77, p < 0,05), затем 1,25 (95 % ДИ от 0,76 до 2,05, p = 0,376, незначимо) и затем 2,04 (95 % ДИ от 1,29 до 3,22, p < 0,01), и эта величина значима. Сравнение «когда-либо против никогда», также объединённое, дало 1,55 (95 % ДИ от 1,20 до 2,00, p = 0,001).
• Собственное заключение авторы формулируют так: экспозиция вальпроата была связана с повышенным риском синдрома поликистозных яичников у женщин с биполярным расстройством или эпилепсией, причём наиболее сильные связи наблюдались при текущей накопленной экспозиции, а при высоких суммарных дозах проявляется дополнительный риск; в разделе обсуждения добавлено, что суммарная накопленная экспозиция дала менее ясную дозовую зависимость. Заключительный абзац подкрепляет уже существующее указание рекомендаций избегать вальпроата у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, когда это возможно, и вести наблюдение за репродуктивным и обменным состоянием при его назначении.
• Исход никто не оценивал, и ослепления не было ни у кого. И экспозиция, и исход взяты из административных регистров: вальпроат по выкупленным рецептам, синдром поликистозных яичников по кодам, внесённым лечащими врачами в рутинной работе. Раздел о сильных сторонах называет сами регистры валидированными; чего в публикации не описано, так это независимой оценки исхода и валидации, относящейся именно к коду синдрома поликистозных яичников.

Собственное заключение авторы формулируют так: экспозиция вальпроата была связана с повышенным риском синдрома поликистозных яичников у женщин с биполярным расстройством или эпилепсией, причём наиболее сильные связи наблюдались при текущей накопленной экспозиции, а при высоких суммарных дозах проявляется дополнительный риск, тогда как суммарная накопленная экспозиция дала менее ясную дозовую зависимость.

Это наблюдательные регистровые данные, и ни регистрации исследования, ни ссылки на протокол публикация не приводит, поэтому связь нельзя читать как причинность. Авторы прямо оговаривают, что остаточное искажение по показанию к назначению и отбор пациенток на препарат не исключены. Индекс массы тела, образ жизни и семейный анамнез отсутствовали, тогда как сведения о сопутствующих препаратах имелись, но поправка на меняющуюся во времени полипрагмазию и предшествующие схемы лечения не вводилась. Исходом служит диагностический код, внесённый в рутинной работе, а не измерение гормонов; раздел о сильных сторонах называет сами регистры валидированными, а чего в публикации не описано, так это независимой оценки исхода и валидации, относящейся именно к коду синдрома. Анализ, объявленный первичным, объединяет биполярное расстройство с эпилепсией, которая даёт 155 950 человеко-лет из 211 224, а модель суммарной накопленной экспозиции опубликована только для объединённой когорты, поэтому биполярные и объединённые величины не составляют одну популяцию. Число событий по дозовым слоям не опубликовано, и вывод о том, что верхний биполярный слой стоит на малом числе событий, сделан нами из его интервала, от 3,11 до 24,69. В аннотации когорта разделена на 8003 и 12 964, тогда как в разделе результатов стоят 8110 и 13 006 при 149 женщинах с обоими диагнозами; здесь приняты величины раздела результатов, поскольку оба варианта сходятся, если 149 распределены по первому диагнозу, чего публикация не сообщает. Во введении сказано, что работа выполнена с несколькими анализами чувствительности; ни одного из них не приведено ни в методах, ни в результатах, ни в таблицах 1 и 2, ни в обсуждении, а на странице публикации у Springer дополнительных материалов не указано. В аннотации напечатан интервал от 1,28 до 3,20, тогда как в таблице 1 стоит от 1,29 до 3,22, и здесь принята таблица.