Четыре препарата и одна больничная койка: шведский регистр считал госпитализации

Фармакотерапию алкогольной зависимости принято излагать в величинах, которые не покидают опросник: дни употребления, баллы тяги, граммы в сутки. Здесь авторы обратились к общенациональному регистру и посчитали то, что занимает койку, поставив вопрос, различается ли риск госпитализации с алкогольным диагнозом в периоды, покрытые налтрексоном, акампросатом, дисульфирамом или налмефеном, и в периоды без них.

Первичный исход объявлен в разделе методов, и аннотация сообщает именно о нём, поэтому подмены исхода здесь не видно, хотя работа наблюдательная и ни регистрации исследования, ни опубликованного протокола в ней не приводится. Модель учитывает пол, образование, возраст, число предшествующих периодов воздействия препарата, число предшествующих алкогольных госпитализаций, совместное проживание, сопутствующие расстройства вследствие употребления других веществ (F11–F19), соматическую отягощённость и воздействие бензодиазепинов, но не мотивацию к лечению, отказ от препарата и параллельную психосоциальную помощь, и авторы это оговаривают.

Два места, где аннотация опережает результаты

В аннотации сказано, что стратифицированные подгрупповые анализы подтвердили устойчивость результатов. По возрасту раздел результатов читается иначе. У людей 18–24 лет связь оказалась обратной и значимой: 1,19 (95 % ДИ от 1,03 до 1,39), p = 0,0201; в группе 25–34 лет связь значимости не достигла: 1,03 (95 % ДИ от 0,94 до 1,12), p = 0,5884; диапазон от 0,74 до 0,85, лежащий ниже единицы, появляется только с 35 лет. Ни младшая группа, ни смена направления в аннотацию не попали, а в обсуждении молодые пациенты упомянуты только в связи с частотой назначений, а не в связи со сменой направления связи. Я следовал разделу результатов.

Большая часть стратификации при этом устояла, и рассказать об одних лишь провалах значило бы исказить работу в другую сторону. Связь осталась значимой у мужчин – 0,82 (95 % ДИ от 0,78 до 0,86) – и у женщин – 0,90 (от 0,84 до 0,97); у живущих в паре – 0,79, у одиноких – 0,87; во всех слоях соматической отягощённости – от 0,78 до 0,85; в группах начального, среднего и университетского образования – от 0,82 до 0,90. Более сильное возражение в том, что единственный слой, не давший связи, – это как раз та категория, о которой говорит аннотация: неизвестное или незавершённое начальное образование, 0,82 (95 % ДИ от 0,63 до 1,06), p = 0,1277, то есть заявление об устойчивости не устояло даже на своей узкой территории. Анализ устойчивости, ограниченный 23 340 людьми, вошедшими с диагнозом алкогольной зависимости, воспроизвёл значимые связи для любого препарата, налтрексона, дисульфирама и сочетания дисульфирама с акампросатом. Полный набор подгрупповых оценок лежит на дополнительном рисунке S1, а не в тексте.

Второе место – внутрииндивидуальный анализ, где каждый человек служит собственным контролем и постоянные во времени искажения выпадают. В него вошли 8232 человека, то есть 8,8 % когорты, поскольку вклад дают только те, кто хотя бы раз получал препарат и хотя бы раз был госпитализирован. Там сочетание налтрексона с дисульфирамом значимости не достигло, тогда как любой препарат, налтрексон, дисульфирам и сочетание дисульфирама с акампросатом её достигли. Текст называет это подтверждением и сообщает о неудаче в следующем предложении, аннотация приводит это сочетание без оговорок, а обсуждение описывает сочетания как синергические. Отношения рисков этой модели читаются с рисунка 3 и числами не приведены нигде в основном тексте и на прочих рисунках; приложение Data S1 не вскрывалось.

Акампросат и налмефен измеряли не по их собственной мерке

Налмефен получили 547 человек, 0,6 % когорты, и его интервал тянется от 0,45 до 1,39: авторы объясняют это малым числом событий, то есть отсутствием точности, а не отсутствием эффекта, и добавляют, что налмефен обычно назначают ради снижения вреда, а не ради трезвости, поэтому госпитализация плохо соответствует его задаче. Про акампросат их объяснение состоит в том, что он, возможно, меньше действует на эпизоды тяжёлого употребления, которые и приводят к госпитализациям с интоксикацией. Заключить, что два препарата из четырёх не работают, было бы симметричной ошибкой.

На первое место авторы ставят отношения рисков

Их главный вывод – именно отношения рисков. Раздел о целях работы называет первичной целью связь между воздействием препарата и риском госпитализации, а частоту назначений – целью вторичной; в перечне значимых результатов недостаточное использование стоит третьим пунктом из трёх; заключение аннотации открывается словами о значимой связи монотерапии дисульфирамом и налтрексоном с меньшим риском алкогольных госпитализаций, и с того же начинается обсуждение. Собственное заключение работы идёт дальше: сочетания препаратов, по формулировке авторов, показывают ещё более сильные связи, а сами находки, опять же их словами, подчёркивают защитное действие препаратов при алкогольной зависимости – причинное слово принадлежит авторам, не нам, – и лишь затем речь заходит о назначениях. Недостаточное использование – их итоговый призыв, а не их находка.

Самая резкая арифметика в работе всё же там. Хотя бы один раз препарат получили лишь 23 649 человек (25,2 %), а в течение первого года после установления диагноза – 15 941 (17,0 %), и перепад внутри этой доли приведён в таблице 2, а не в тексте: 5 % среди людей 18–24 лет против 27 % среди 45–54-летних, 10,2 % среди тех, кто не завершил начальное образование, против 22,3 % среди выпускников университетов, 4,1 % среди поступивших с кодом интоксикации против 34,4 % среди тех, кому поставлен диагноз зависимости. Дисульфирам оказался самым назначаемым из четырёх за всё время наблюдения: 12 113 человек (12,9 %) против 10 319 (11,0 %) у налтрексона. Работа не первая в своём роде и на первенство не претендует: она ссылается на шведскую регистровую когорту из 125 556 пациентов (Heikkinen и соавторы, Addiction, 2021) с тем же направлением связи для налтрексона и дисульфирама.

Что это меняет в кабинете

Теперь можно говорить, что в целой национальной когорте периоды, покрытые налтрексоном или дисульфирамом, сопровождались примерно на пятую часть меньшим риском алкогольной госпитализации, чем непокрытые, причём на исходе, который не оценивал ни пациент, ни врач. Нельзя говорить, что препараты это вызвали, что они снижают смертность и что у молодого пациента связь будет такой же. Финансирование было государственным, конфликт интересов не заявлен. Не хватает исхода, лежащего на шаг дальше выбранного: данные о смертях были в файле.