Кетогенная диета при резистентной депрессии – и более скромный инструмент в контрольной группе

Кетогенная диета уже несколько лет присутствует в психиатрическом разговоре – на основании описаний случаев, одногрупповых исследований и изрядного энтузиазма научно-популярных площадок. По данным PubMed, теперь есть первое должным образом контролируемое рандомизированное исследование при резистентной депрессии: 88 взрослых, активная группа сравнения, 98% наблюдения к шестой неделе, бесплатно предоставленные готовые блюда и тест-полоски на кетоны (DOI). Результат формально положителен и куда поучительнее простого «да или нет» – если читать дальше резюме.

Цифра – и группа, за которой никто не следил

Первичная конечная точка преодолела порог значимости буквально на волосок: преимущество кетогенной диеты в 2,18 балла PHQ-9 к шестой неделе, P=0,05, при верхней границе доверительного интервала -0,03, почти касающейся нуля. Исследование планировалось с расчётом выявить различие в 5 баллов, и именно эту величину авторы объявили минимально клинически значимой. Получили меньше половины. К 12-й неделе разрыв утратил значимость. В анализе по протоколу – то есть у тех, кто диету действительно соблюдал, – различие утратило значимость, однако точечная оценка при этом не уменьшилась: -2,81 у 61 участника, и доверительный интервал стал пересекать ноль. В апостериорном анализе чувствительности с другой структурой ошибок шестинедельный эффект также перестал быть значимым. К чести авторов, они прямо пишут: клиническая значимость неопределённа. Приводят они и встречный довод: присоединение антипсихотика при резистентной депрессии даёт около 3 баллов PHQ-9 с поправкой на плацебо, и на этом основании 2,18 балла, по их мнению, может не быть клинически пренебрежимой величиной.

Далее – проблема механизма. Если бы работал кетоз, больше кетонов означало бы большее улучшение. Наблюдалось обратное: участники, наименее кетотичные на протяжении исследования, улучшились на 12,9 балла PHQ-9 против 8,4 балла у тех, кто удерживал кетоны на уровне 1,5 ммоль/л и выше. Это поисковый анализ недостаточной мощности, но направление неверное, и оно плохо согласуется с любым объяснением, где действующим началом выступают кетоновые тела. Собственные результаты этого исследования по оси кишечник–мозг и микробиоте – а именно этот путь чаще всего привлекают, объясняя влияние питания на настроение, – ещё не опубликованы. Пока их нет, связанное с этой диетой объяснение через кишечник остаётся гипотезой, к которой приложено исследование, а не установленным фактом.

Остаётся контрольная группа – и это самое интересное в исследовании, при условии что её не прочитают неверно. Речь о людях с медианной длительностью текущего эпизода 16 месяцев, средним исходным PHQ-9 19,5 и монотерапией антидепрессантом у 93%, уже дважды оказавшейся безуспешной. Их попросили добавлять по одному овощу или фрукту нового цвета ежедневно, заменить животные жиры растительными маслами и принимать 30-минутный звонок раз в неделю – и они снизились на 8,3 балла. Эту величину нельзя прочитать как доказательство того, что контрольная диета работает. Группы без лечения в исследовании нет, а значит, сравнивать 8,3 балла не с чем; сами авторы конструировали фито-диету именно как достоверное плацебо, указывая, что она не имеет известного влияния на депрессию и вряд ли способна сама по себе сдвинуть исход. Регрессия к среднему, естественное течение шестнадцатимесячного эпизода и сам факт участия в исследовании – всё это входит в те же 8,3 балла. Обе группы вместе показывают нечто более узкое и более полезное: основная часть динамики здесь не объясняется тем, что люди ели. Метааналитический плацебо-ответ в этой популяции достигает g Хеджеса 1,05 – именно поэтому информацию несёт межгрупповое сравнение, а не внутригрупповое снижение.

Что с этим делать на приёме

Не предлагайте кетогенную диету как лечение депрессии на основании этого исследования. Эффект мал, неустойчив при смене метода анализа, не связан с кетозом – и получен в условиях, которые не воспроизводит ни одна клиника: три готовых кетогенных приёма пищи в день, предоставляемых бесплатно, тест-полоски на кетоны и – для тех участников, кто предпочитал готовить сам, – 25 фунтов в неделю вместо блюд. Семь поддерживающих сессий к этим подпоркам в особом смысле не относятся: их получали обе группы. Когда доставка еды прекратилась, 48% участников кетогенной группы полностью бросили диету в течение шести недель. Вмешательство, которое работает лишь пока кто-то доставляет пациенту еду, ещё не является методом лечения; авторы пишут, что до дальнейших клинических испытаний необходима более целостная программа, и они правы.

Одна оговорка заслуживает внимания. В заранее запланированном анализе подгрупп польза целиком сосредоточилась у пациентов с тяжёлой депрессией, PHQ-9 от 20 до 27 (-4,73 к шестой неделе; 95% ДИ от -8,16 до -1,30), и отсутствовала – формально была слегка отрицательной – при умеренной тяжести (0,16; 95% ДИ от -2,30 до 2,63; P=0,02 для взаимодействия). Примечательно, что в тяжёлой подгруппе эффект к 12-й неделе не угас, а вырос (-5,18; 95% ДИ от -8,63 до -1,72). Это гипотеза для следующего исследования, а не основание для назначения. Если пациент с тяжёлой депрессией без метаболических противопоказаний приходит уже настроенным попробовать, разумнее сопровождать, чем препятствовать: с участием диетолога, с пониманием, что большинство не сможет удержать режим, и с честной оговоркой, что доказательная база – одно пограничное исследование.

Чего это исследование не даёт – так это диеты, которую можно назначить. Об этом стоит сказать точно, потому что соблазн состоит в том, чтобы заменить одну неподкреплённую рекомендацию другой: если кетогенная группа своего заявления не заслужила, то и фито-группа не заслужила его тоже – она задумывалась как инертная группа сравнения и никогда не проверялась против отсутствия вмешательства. Честная формулировка для пациента, пришедшего после очередного подкаста, такова: хорошо организованное исследование дало кетогенной диете наилучшие условия – бесплатные готовые блюда и еженедельное сопровождение, – и собственно диетический прирост всё равно не дотянул до порога значимости, заявленного самими авторами.

Устоять здесь могут две вещи. Первая – исследовательский сигнал, а не назначение: подгруппа тяжёлой депрессии разошлась с контролем (-4,73; 95% ДИ от -8,16 до -1,30), но это поисковый результат, и место ему в следующем исследовании, а не в вашем кабинете. Вторая касается не самой диеты, а того, что её окружает: обе группы получали одинаковый еженедельный контакт и обе существенно улучшились. Это гипотеза о структуре и ожидании, и данное исследование проверить её не может – в нём нет группы, где этого не было бы.