Кошмары при ПТСР отступили, общий балл расстройства сдвинулся незначимо
- За десять недель приёма дронабинола (Δ9-ТГК) балл кошмаров по пункту B2 интервью CAPS-IV, от 0 до 8, снизился в среднем на 3,66, на плацебо на 2,17. Разница составила -1,50 (95% ДИ от -2,28 до -0,71), p < 0,001. Первичным исходом авторы выбрали этот пункт шкалы ПТСР, которым оценивают только кошмары; общая тяжесть ПТСР по CAPS-5 была вторичным исходом.
- К десятой неделе ни одного кошмара за последнюю неделю не было у 36,8% группы препарата (28 из 76) и у 14,5% группы плацебо (10 из 69); отношение шансов 3,70 (95% ДИ от 1,64 до 9,09), p без поправки на множественные сравнения.
- Разница по общей тяжести ПТСР (CAPS-5) составила -3,43 балла (95% ДИ от -7,33 до 0,47), p = 0,08; по депрессии (MADRS) -2,68 (95% ДИ от -5,17 до -0,20), p = 0,035. После поправки Хохберга на три ключевых вторичных исхода значимой осталась только собственная оценка пациента, насколько изменилось его состояние (PGIC): отношение шансов 4,66 (95% ДИ от 2,05 до 11,32).
- Рандомизирован 171 человек, в анализ вошли 169. Свою группу угадали 80,8% ответивших в группе препарата (59 из 73) и 52,5% ответивших в группе плацебо (31 из 59); у считавших, что им дают плацебо, разница по кошмарам составила -1,79 (95% ДИ от -3,30 до -0,28). Психотерапию, фокусированную на травме, на всё время испытания запретили.
К десятой неделе 28 из 76 человек, принимавших препарат, не сообщили врачу ни об одном кошмаре за прошедшую неделю. В группе плацебо так ответили 10 из 69. Общий балл ПТСР по интервью CAPS-5 за то же время снизился на препарате в среднем на 10,15 из 80, на плацебо на 6,72. Разница в 3,43 балла незначима: интервал от -7,33 до 0,47 включает ноль, p = 0,08. Как менялся общий балл именно у тех, чьи кошмары прекратились, по открытым таблицам не узнать. Там приведены средние по группам, а основной текст статьи закрыт подпиской.
Пункт о кошмарах в шкале ПТСР
Первичным исходом авторы выбрали один пункт старой версии интервью, CAPS-IV. В пункте B2 врач расспрашивает о повторяющихся тягостных снах за последнюю неделю и ставит баллы за частоту и интенсивность, в сумме от 0 до 8. Кошмары входят в симптомы вторжения ПТСР; других симптомов в этом пункте нет. Общую тяжесть ПТСР по CAPS-5 авторы отнесли к вторичным исходам.
К десятой неделе балл снизился на 3,66 против 2,17. Разница составила -1,50 (95% ДИ от -2,28 до -0,71), p < 0,001. Группы разошлись на третьей неделе и больше не сходились. Снижения хотя бы вдвое достигли 57,9% группы препарата и 29% группы плацебо.
Кроме интервью, участники десять недель вели дневник сна. На третьей, пятой и шестой неделе группа препарата спала по дневнику на 35–48 минут дольше. К десятой неделе интервал разницы уже включал ноль. Время засыпания по дневнику не различалось ни на одной неделе. Актиграфии и полисомнографии в испытании не было.
Три ключевых вторичных исхода
Оценка депрессии по MADRS на препарате снизилась на 2,68 балла сильнее, чем на плацебо (от -5,17 до -0,20), p = 0,035. Без поправки это значимо. Но MADRS входила в тройку исходов, которые авторы заранее назвали ключевыми, вместе с CAPS-5 и PGIC. В PGIC пациент сам оценивает, насколько изменилось его состояние. Тройку проверяли с поправкой Хохберга: она поднимает порог значимости, когда исходов несколько. После поправки устоял один PGIC. Об улучшении чаще сообщали получавшие препарат, отношение шансов 4,66 (от 2,05 до 11,32).
Остальные психиатрические шкалы, тоже вторичные, проверяли без поправки. По самоотчёту о симптомах ПТСР (PCL-5) группы к десятой неделе разошлись на 6,03 балла (от -10,30 до -1,75). По CAPS-5 на шестой неделе разница составила -4,04 (от -7,30 до -0,77), к десятой она сократилась до -3,43. После поправки на множественные сравнения влияние препарата на ПТСР и депрессию не показано. Различия без поправки смещены в одну сторону, в пользу препарата, и отрицательным такой результат не назвать.
Препарат, дозы и протокол
Участники получали дронабинол (Δ9-тетрагидроканнабинол) в виде исследуемого раствора для приёма внутрь BX-1. В США FDA одобрило препараты синтетического дронабинола по другим показаниям: анорексия с потерей массы тела при СПИДе, а также тошнота и рвота при химиотерапии, если обычные противорвотные средства не помогли. Показаний «ПТСР» и «кошмары» у них нет.
Препарат принимали раз в сутки, вечером перед сном. Первые четыре недели дозу подбирали вслепую, от 2,5 до 15 мг с шагом 2,5 мг, добиваясь, чтобы кошмары прекратились. Две трети группы препарата (54 из 81) дошли до максимальной ступени. Контролем служило неотличимое плацебо с тем же подбором; на нём до максимума дошли 93,2% (69 из 74).
Рандомизировали 171 человека: 87 в группу препарата и 84 в группу плацебо. В анализ вошли 169: оба не вошедших были из группы плацебо. Почему, в открытых частях статьи не сказано. Психотерапию, фокусированную на травме, запретили за четыре недели до начала и на всё время испытания. Другую психотерапию разрешали, если её частота не менялась. Испытание инициировали исследователи, грант и препарат предоставила компания Bionorica SE.
Кошмары ушли больше чем у трети получавших препарат, но из ключевых вторичных исходов поправку выдержала только собственная оценка пациента.
Основной текст статьи закрыт подпиской. Методы, блок-схема включения и выбывания участников и обсуждение не прочитаны. Все числа взяты из таблиц 1–3, расширенных таблиц 1–4 и дополнительных материалов. Рандомизирован 171 человек, в анализ вошли 169; оба не вошедших были из группы плацебо, причина в открытых частях статьи не названа. Лечение длилось десять недель. Контрольный визит прошёл на двенадцатой неделе. Данных о долгосрочной безопасности и эффективности нет. Сон оценивали с помощью клинического интервью, дневника и опросников, без актиграфии и полисомнографии. Препарата сравнения, например празозина, не было; сравнения с психотерапией кошмаров тоже. Психотерапия, фокусированная на травме, была запрещена на всё время испытания, поэтому о сочетании с ней данных нет. Из ключевых вторичных исходов после поправки Хохберга значимым остался только PGIC. CAPS-5 и MADRS поправку не прошли, но это не доказывает, что влияния на ПТСР и депрессию нет. Свою группу угадали 80,8% ответивших на этот вопрос в группе препарата (59 из 73) и 52,5% в группе плацебо (31 из 59). Серьёзные нежелательные явления возникли у 7 человек (8,0%) в группе препарата и ни у кого в группе плацебо; связанным с лечением не признано ни одно. Головокружение отмечали 23% против 14,5%. В испытание не включали людей с психотическим и биполярным расстройствами, острой суицидальностью и депрессией тяжелее 29 баллов по MADRS.