Группа плацебо не нейтральна: кто и почему уходит из исследований при девяти психиатрических диагнозах

У любого исследования есть контрольная группа, и почти никто из читателей не спрашивает, что стало с людьми внутри неё. Этот метаанализ занят только этим вопросом. Он собирает группы плацебо из 90 качественных психиатрических испытаний и измеряет, во что обходится инертное лечение тому, кому оно досталось.

Что показали группы плацебо

Новых испытаний авторы не проводили. Действуя по заранее зарегистрированному протоколу и руководству Кокрейновского сотрудничества, они находили наиболее свежий качественный систематический обзор по каждому из девяти диагнозов, извлекали из него десять лучших по качеству плацебо-контролируемых РКИ и анализировали исключительно группы плацебо. Вошло 90 исследований: 86 сообщили общую частоту выбывания среди 10 056 получавших плацебо, 82 – выбывание по причине нежелательных явлений, 71 – выбывание по причине отсутствия эффекта. Частоты объединяли моделью случайных эффектов (оценка Дерсимоняна и Лэрда) после логит-преобразования долей. Активного препарата сравнения в анализе нет вовсе, и именно это ограничение следует держать в уме при чтении любых цифр ниже.

Различия между диагнозами оказались выраженными (Q = 82,2; df = 8; p < 0,001). Из групп плацебо при шизофрении досрочно ушли 0,41 участников (95 % ДИ 0,35–0,48); близко к этому уровню расположились паническое расстройство и мания. На другом полюсе – посттравматическое стрессовое расстройство, большое депрессивное расстройство с показателем 0,17 (95 % ДИ 0,15–0,19) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тоже 0,17 (95 % ДИ 0,11–0,25). Разделение по заявленной причине делает картину отчётливее. Уход из-за отсутствия эффекта колебался от 0,19 при шизофрении (95 % ДИ 0,15–0,23) до 0,04, что авторы приводят и как 3,8 %, при большом депрессивном расстройстве (95 % ДИ 0,03–0,06), Q = 71,3; df = 8; p < 0,001. Уход из-за нежелательных явлений достигал максимума при обсессивно-компульсивном расстройстве – 0,07 (95 % ДИ 0,05–0,09) – и минимума при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью – 0,02 (95 % ДИ 0,01–0,03), Q = 32,1; df = 8; p < 0,001. По совокупности наблюдений авторы указывают, что из-за отсутствия эффекта участники выбывали более чем вдвое чаще, чем из-за нежелательных явлений, однако отдельно выделяют обсессивно-компульсивное расстройство как исключение: это единственный диагноз, при котором чаще всего называемой причиной ухода были именно нежелательные явления. В многофакторной метарегрессии ни один показатель, кроме самого диагноза, не сохранил статистически значимой связи ни с одной категорией выбывания.

Объединённые оценки нельзя назвать однородными, и авторы этого не скрывают. Гетерогенность общей частоты выбывания была существенной: I² выше 75 % при пяти диагнозах из девяти, а для выбывания из-за отсутствия эффекта – при четырёх. Сравнительно устойчивым оказался только анализ нежелательных явлений, где I² оставался ниже 75 % при всех диагнозах. Тест Эггера для общей частоты дал p = 0,004, что согласуется с эффектом малых исследований; процедура заполнения пропусков, добавившая 18 гипотетических работ, сместила суммарную оценку с 0,25 до 0,30 – авторы называют этот сдвиг небольшим, хотя в относительном выражении это пятая часть исходной оценки. Отдельно стоит назвать методологическую условность, на которой держится весь замысел: выбывание – это косвенный показатель ноцебо-феноменов, выбранный потому, что он сообщается достаточно единообразно для межнозологического сравнения. Низкая частота ухода из-за нежелательных явлений не означает, что получавшие плацебо редко жаловались на неприятные ощущения. Она означает лишь, что эти ощущения редко доходили до порога, за которым человек покидает исследование.

Что это меняет в практике

Направление вывода важно не перепутать. Работа не показывает, что плацебо вредило людям. Она показывает, что чаще всего называемой причиной ухода было отсутствие эффекта, а это в психиатрическом испытании означает, что расстройство оставалось без лечения, и что цена этого резко различается по нозологиям. Верхнюю часть перечня заняли шизофрения, мания и паническое расстройство; именно при шизофрении примерно четверо из десяти участников группы плацебо покидали исследование до его завершения. Авторы предполагают, что при шизофрении и мании выдерживать ожидание на плацебо может мешать тяжесть симптоматики, а при паническом расстройстве – тягостность самих приступов, однако проверить эти объяснения такой дизайн не позволяет. При большом депрессивном расстройстве, где эпизод чаще имеет тенденцию к самостоятельному разрешению, уходил менее чем каждый пятый.

Не менее важно не разворачивать рассуждение в обратную сторону. Ничто в этом анализе не даёт оснований утверждать, что психофармакотерапия сводится к плацебо: активные группы здесь не рассматривались вообще. Не следует из него и того, что плацебо инертно в кабинете врача. Более ранняя работа той же группы, опубликованная в JAMA Psychiatry в 2024 году, обнаружила наибольшее уменьшение симптоматики на плацебо при большом депрессивном расстройстве и генерализованном тревожном расстройстве и наименьшее – при мании, обсессивно-компульсивном расстройстве и шизофрении. Картина выбывания согласуется с этим: там, где ответ на плацебо был велик, участники оставались, причём обсессивно-компульсивное расстройство и здесь выделено авторами как исключение. Обе работы опираются на одни и те же 90 испытаний одного и того же проекта, поэтому их согласие отчасти обусловлено самим устройством выборки, а не независимым воспроизведением; но направление по меньшей мере внутренне непротиворечиво.

Практический остаток касается времени, и это уже вывод по аналогии, а не проверенная в работе гипотеза. Частота ухода из-за отсутствия эффекта – грубая мера того, сколько пациент готов терпеть лечение, которое ничего не делает, и по этим диагнозам она различается примерно впятеро. Такую величину разумно использовать как исходное допущение при назначении сроков повторной оценки. При остром психозе и мании молчаливое отсутствие ответа стоит трактовать как срочную находку и заранее вносить в план ранний контрольный срок, а не откладывать первый пересмотр до шестой недели. При неосложнённом депрессивном эпизоде более продолжительное первое окно наблюдения выглядит более оправданным; обратная сторона этого – раннее улучшение здесь несёт меньше сведений именно о вашем вмешательстве, чем кажется.