Два исхода и ничего больше: что национальная страховая база Японии засчитывает за результат при биполярном расстройстве
- Популяционное когортное исследование на Национальной базе страховых требований и профилактических осмотров Японии – ведомственном хранилище Министерства здравоохранения, труда и благосостояния, созданном в 2009 финансовом году и охватывающем всё застрахованное население, около 126 миллионов человек. Включены лица от 20 лет с первичным диагнозом биполярного расстройства, коды МКБ-10 F30–F31, обращавшиеся за психиатрической помощью с 1 апреля 2013 по 31 марта 2022 года; наблюдение продолжено до 31 мая 2023 года. Условием включения было также не менее двух назначений лития в дозе от 200 мг в сутки, и это правило сняло 501 536 человек из 861 016 пригодных, 58,2 %, поэтому когорту составляют пациенты, хотя бы однажды получавшие литий, а не все носители диагноза. В анализ вошли 315 046 человек, медиана наблюдения 7,1 года, межквартильный размах от 3,7 до 9,7. Схема сравнения внутрииндивидуальная: каждый пациент служит собственным контролем, оценка выполнена стратифицированной регрессией Кокса с поправкой на изменяющиеся во времени показатели. Госпитализацию перенесли 83 621 человек (26,5 %); зарегистрировано 208 896 психиатрических госпитализаций, 10,2 на 100 человеко-лет.
- В публикации измеряются два показателя и ни одного сверх того. Первичный исход – время до психиатрической госпитализации, вторичный – время до госпитализации по любой причине, и авторы называют его заменой общей оценки эффективности лечения, отражающей переносимость. Та же пара проходит через восемь из девяти дополнительных таблиц: психиатрическая госпитализация в таблицах 2, 4, 6, 7, 8 и 9, госпитализация по любой причине в таблицах 3 и 5, тогда как дополнительная таблица 1 представляет собой перечень генерических наименований препаратов и исходов не содержит вовсе. Масса тела, когнитивные функции, функция почек и щитовидной железы, трудоспособность и качество жизни в этой публикации не приводятся. Заболевание щитовидной железы присутствует в данных как исходная характеристика когорты, 31 825 человек (10,1 %) в таблице 1, но не как исход.
- Монотерапия против периодов неприёма препаратов того же класса, скорректированные отношения рисков: литий 0,67 (95 % ДИ от 0,66 до 0,68), вальпроат 0,71 (от 0,70 до 0,73), ламотриджин 0,72 (от 0,69 до 0,75), карбамазепин 0,74 (от 0,70 до 0,78). Авторы приводят этот порядок и добавляют, что разрыв с прочими нормотимиками невелик: 0,67 против 0,71, 0,72 и 0,74. Головным выводом они называют существенную разнородность эффективности моно- и комбинированной терапии нормотимиками и антипсихотиками в предотвращении психиатрической госпитализации. Отдельно в обсуждении сказано, что порядок снижения риска указывает на наибольшую профилактическую эффективность лития.
- В аннотацию вынесены только те комбинации, которые снижали риск. Против монотерапии литием добавление карбамазепина даёт 0,73 (от 0,64 до 0,83), зотепина 0,82 (от 0,72 до 0,93), арипипразола 0,87 (от 0,82 до 0,92), вальпроата 0,92 (от 0,87 до 0,97), и все четыре в аннотации есть. Добавление сульпирида к литию даёт 1,16 (от 1,03 до 1,30), добавление хлорпромазина к ламотриджину – 1,47 (от 1,19 до 1,81). Оба повышения значимы, оба приведены на рисунке 3 и в тексте результатов, и ни одного из них в аннотации нет. Я следовал рисунку 3 и дополнительной таблице 4.
Что страховая база устроена видеть
Национальная база страховых требований и профилактических осмотров Японии не является исследовательской когортой. Она создана в 2009 финансовом году в рамках всеобщего страхования и хранит счета, которые учреждения подают страховым объединениям и программам государственного финансирования: диагнозы, процедуры, назначения. Единицей записи в ней служит событие оплаты, и это заранее определяет, что любое построенное на ней исследование может взять за исход. По правилам возмещения и Закону о медицинском обслуживании пациентов с психическим расстройством в Японии, по формулировке статьи, как правило помещают на выделенные психиатрические койки, за исключением случаев, когда госпитализация вызвана соматической сопутствующей патологией. Тем самым психиатрическая госпитализация здесь – очерченная административная категория, и дополнительные методы называют место, где очертание размыкается: часть пациентов после суицидальной попытки попадает в общие отделения стационара, минуя психиатрический. Ясуюки Окумура из токийской Initiative for Clinical Epidemiological Research вместе с Хидэтакой Тамунэ, Хироюки Харадой и Тадафуми Като из Университета Дзюнтэндо взяли эту категорию первичным исходом для 315 046 взрослых при медиане наблюдения 7,1 года.
Два исхода, восемь таблиц
Вторичный исход – госпитализация по любой причине, и дополнительные методы дают ему два обоснования: замену общей оценки эффективности лечения, отражающей переносимость, и те самые госпитализации в общие отделения после суицидальной попытки, которых первичный исход не видит. Это и есть весь объём понятия переносимости внутри такого учёта. Нежелательное явление регистрируется, только если приводит пациента на койку. Разрыв назван одним предложением в обсуждении: они предостерегают о риске дополнительных нежелательных явлений – экстрапирамидной симптоматики, акатизии, набора массы тела, повышения пролактина, – которые могут не требовать госпитализации, но способны ухудшить приверженность лечению и качество жизни. Этого предложения нет ни в одной таблице. Масса тела, когнитивные функции, функция почек и щитовидной железы, трудоспособность и качество жизни в этой публикации не приводятся.
Заболевание щитовидной железы – самая точная иллюстрация, потому что сам показатель в работе есть. Таблица 1 фиксирует его у 31 825 человек, 10,1 % когорты, как исходную характеристику, описывающую, кто вошёл. В число того, о чём исследование спрашивает применительно к последующей судьбе этих людей, показатель не входит. Та же несимметричность видна в дополнительной таблице 2, где стоят строки, до основного текста не дошедшие: пимозид 2,89 (от 1,19 до 7,00) при 272 пользователях – значимое повышение риска, которое статья ни разу не называет, – а также бензодиазепины 1,22 (от 1,20 до 1,25) и антидепрессанты 1,06 (от 1,04 до 1,08), тоже повышения. В дополнительном обсуждении две последние строки использованы как проверка конструктной валидности, воспроизводящая известные регистровые находки. В логике статьи это поверочный инструмент; в жизни пациента это назначение.
Что показали препараты на первичном исходе
На этом исходе получены следующие оценки. Монотерапия литием даёт скорректированное отношение рисков 0,67 (95 % ДИ от 0,66 до 0,68), вальпроатом 0,71 (от 0,70 до 0,73), ламотриджином 0,72 (от 0,69 до 0,75), карбамазепином 0,74 (от 0,70 до 0,78), каждое против периодов неприёма, и сами авторы отмечают, что разброс между ними невелик. Среди антипсихотиков обсуждение называет наибольшим снижением риска сультоприд, 0,53 (от 0,43 до 0,66). Это верно внутри подмножества, показанного на рисунке 2, который ограничен препаратами с числом пользователей от 1000. Дополнительная таблица 2 таким ограничением не связана и содержит меньшее значение: клозапин 0,44 (от 0,37 до 0,52) при 306 пользователях. Это граница рисунка, а не погрешность расчёта: одна и та же публикация отвечает на вопрос, какой препарат сильнее уменьшает число госпитализаций, по-разному в зависимости от того, какая таблица открыта.
Кто находится внутри 315 046
Из 861 016 взрослых, имевших в базе первичный диагноз биполярного расстройства, до анализа дошли 315 046, то есть 36,6 %. Наибольший отсев дало условие включения, требовавшее не менее двух назначений лития в дозе от 200 мг в сутки: оно сняло 501 536 человек, 58,2 %. Выбор обоснован: литий в Японии разрешён к применению только при биполярном расстройстве, тогда как прочие средства имеют дополнительные показания, и правило повышает диагностическую специфичность. В дополнительном обсуждении авторы признают и цену: часть пациентов с подлинным биполярным расстройством была исключена именно из-за отсутствия документированного назначения лития. В основном тексте, в разделе отбора пациентов, приводится, что литий получают 47 % японских пациентов с этим диагнозом против 16 % в Великобритании и 17 % в США, однако эти доли статья берёт из предшествующих публикаций, ссылки 16–18, а не измеряет сама. Следовательно, работа служит свидетельством о пациентах, хотя бы однажды получавших литий, и мерой служит единственное событие, которое регистрирует страховщик.
Головным выводом авторы называют существенную разнородность эффективности моно- и комбинированной терапии в предотвращении психиатрической госпитализации, и эта госпитализация вместе с госпитализацией по любой причине составляет всё, что в данной публикации измеряется.
Работа наблюдательная и причинной связи не устанавливает. Внутрииндивидуальное сравнение включает только тех, у кого были и периоды приёма, и периоды неприёма, и наступило событие, что авторы относят к ограничениям переносимости выводов; условие включения, требовавшее не менее двух назначений лития, сняло 501 536 человек из 861 016 пригодных, 58,2 %, поэтому результаты описывают пациентов, хотя бы однажды получавших литий, а не всех носителей диагноза. Ослепление отсутствует по построению: исход извлекается из административной записи, и оценивающего лица нет. Остаточное смешение по показанию сохраняется, поскольку препараты нередко назначают в период ухудшения, о чём авторы пишут сами. Воздействием служит запись о назначении, а не подтверждённый приём; в статье отмечено, что для объективной оценки приверженности потребовался бы лекарственный мониторинг. Причина госпитализации в системе возмещения не фиксируется, поэтому отделить предотвращение маниакального эпизода от предотвращения депрессивного нельзя. Авторы указывают, что схема анализа недостаточно учитывает изменяющиеся во времени показатели: тяжесть симптоматики, психиатрическую сопутствующую патологию и изменения сопутствующего лечения помимо психотропного. Данных об этнической принадлежности не было. Аннотация называет 15 антипсихотиков со сниженным риском, тогда как текст результатов перечисляет 17; два лишних, блонансерин 0,91 (от 0,83 до 1,00) и хлорпромазин 0,95 (от 0,90 до 1,00), имеют на рисунке 2 верхнюю границу ровно 1,00, а ограничение по числу пользователей от 1000 текст результатов относит к рисунку 1, тогда как стоит оно в подписи к рисунку 2. Ни в основном тексте, ни в дополнительных материалах номер регистрации протокола не приводится; указано этическое одобрение комитета Университета Дзюнтэндо № E22-0372-M01, использование базы одобрено Министерством здравоохранения, труда и благосостояния, а аналитический код вместе с книгой кодов открыт по адресу OSF PMBCT, тогда как сам набор данных принадлежит министерству, третьим лицам не передаётся и доступен только по отдельной заявке. Определение исхода опирается на списки кодов, составленные самими исследователями, а характеристики измерения и валидация этого определения помечены в дополнительной таблице исходов как отсутствующие. Финансирование – Японское агентство медицинских исследований и разработок, грант JP23dk0307124, с указанием, что источник финансирования не участвовал в планировании, сборе, анализе, интерпретации данных и написании отчёта. Конфликт интересов заявлен отдельным разделом и обширен: старший автор сообщает о грантах и личных выплатах от длинного перечня производителей, включая Otsuka, Sumitomo Pharma и Janssen, вне представленной работы, а первый автор является президентом Initiative for Clinical Epidemiological Research и бывшим сотрудником Real World Data Co. Связи этих заявлений с результатами статья не проводит, и назвать её стоит: арипипразол, арипипразол пролонгированного действия и брекспипразол выпускает Otsuka, палиперидон пролонгированного действия – Janssen, все четыре стоят среди наименьших значений рисунка 2, а арипипразол – единственный антипсихотик, добавление которого к литию, вальпроату и ламотриджину связано с более низким риском во всех трёх случаях.